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Jun 23, 2023

SARSの中和における立体構造の柔軟性

Communications Biology volume 5、記事番号: 789 (2022) この記事を引用する 23,000 アクセス数 2 引用数 775 Altmetric Metrics の詳細 SARS-CoV-2 の新しい変異体が出現し続ける中、

Communications Biology volume 5、記事番号: 789 (2022) この記事を引用

23,000 アクセス

2 引用

775 オルトメトリック

メトリクスの詳細

SARS-CoV-2 の新たな変異体が出現し続ける中、野生型 SARS-CoV-2 感染中に自然に誘発される抗体の交差中和能力を評価することが重要です。 本研究では、武漢-Hu-1株に感染した回復期のドナーから以前に単離された9種類の抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体（mAb）の、懸念されるSARS-CoV-2変異株に対する活性を評価した（ VOC) アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、オミクロン。 一連の変異スパイク受容体結合ドメイン (RBD) タンパク質、VOC からの細胞発現スパイクタンパク質、および SARS-CoV-2 VOC の中和をシュードウイルスまたは培養中の本物のウイルスとしてテストすることにより、mAbs がウイルスに対する標的であることを示します。 ACE2 結合部位 (ACE2bs) は、抗 RBD 非 ACE2bs mAb と比較してウイルスの進化に対してより感受性が高く、そのうち 2 つは試験したすべての VOC に対する効力を保持しています。 研究の第 2 部では、構造特性評価により 2 つの抗 SARS-CoV-2 中和 mAb の高分子分解能での中和機構を明らかにします。 私たちは、SARS-CoV-2 スパイク三量体と RBD をそれぞれ 4.5 Å と 2.42 Å の分解能でデルタ中和 ACE2bs mAb TAU-2303 の構造を解析し、RBD と ACE2 間の結合様式と同様の結合様式を明らかにしました。 さらに、SARS-CoV-2 スパイク三量体と複合体を形成した二次抗体 TAU-2212 の 5 つの追加構造 (分解能 4.7 Å、7.3 Å、6.4 Å、3.3 Å、および 6.1 Å) を提供します。 TAU-2212 は 4 級エピトープのみに結合し、5 つの異なる立体構造間を移行する独特で柔軟な中和モードを示し、抗体の両アームがスパイク内およびスパイク間の RBD サブユニットを架橋するために動員されます。 私たちの研究は、抗体がSARS-CoV-2とその新たな変異種をどのように中和するかについてさらなるメカニズムの理解を提供し、再感染の可能性についての洞察を提供します。

武漢省で SARS コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) が出現してから 2 年以内に、元のウイルス株はより伝染性の高い変異株に完全に置き換えられ、オミクロンが最新の懸念される変異株 (VOC) として浮上しました。 ウイルスの進化速度が予想外に速いことを考慮すると、元の野生型株（武漢-Hu-1）の感染後に自然に誘発された中和抗体が、現在および将来の循環ウイルスとどの程度交差反応するかを推定することが重要です。 VOC。 これは、ワクチン接種による SARS-CoV-2 変異株に対する防御力が元の株に対する防御力よりもかなり低いという最近の報告を考慮すると、特に関連性があります 1、2、3。

SARS-CoV-2 抗体反応は、Wuhan-Hu-1 に感染した回復期ドナーからのモノクローナル抗体 (mAb) をクローニングして特徴付けることにより、配列、構造、および機構のレベルでプロファイリングされています4、5、6、7、8、9。 しかし、変異体の出現により、これらの mAb の多くは、COVID-19 患者の治療に承認されている mAb もあれば効果がなくなっています 13、14、15 が、活性を保持しているものもあります 16。 これは、感染によって誘発される一部の抗体が他の抗体よりも変異に敏感であること、および抗体の効力だけでなく幅広い特異性を考慮する必要があることを示しています。 したがって、ウイルス修飾が抗体活性に及ぼす影響を予測し、SARS-CoV-2の再感染や突破口感染からの防御の程度を推定するには、SARS-CoV-2抗体中和の機構的および機能的基盤をより詳細に調査する必要がある。 。 さらに、異種ウイルスとの関連で自然に誘発される中和抗体の分子認識を研究すると、変異の傾向が低い部位を明らかにすることができます。

我々は以前、2020年3月にイスラエルで感染した2人の新型コロナウイルス感染症生存者に由来する、おそらく武漢-Hu-1株に由来する一群のSARS-CoV-2中和抗体を特定した9。 これらの mAb のうち 7 つ (TAU-1109、-1145、-2189、-2212、-2230、-2303、および -2310) は強力な SARS-CoV-2 中和活性を示し、他の 2 つ (TAU-1115 および TAU) は活性を示しました。 -2220) はそれほど強力ではありませんでした。 1 つを除くすべての mAb は可溶性受容体結合ドメイン (RBD) に結合し、高い親和性でスパイクします。 例外として、最も強力な中和 mAb の 1 つである TAU-2212 は未知の立体構造表面に結合し、結合はスパイクタンパク質がウイルス粒子または細胞上で発現している場合にのみ検出できます。 Wuhan-Hu-1 株に対して中和活性を示しますが、これらの mAb と SARS-CoV-2 VOC との交差反応性は不明です。