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Jun 21, 2023

SS18では相転移とリモデリング複合体の集合が重要

Nature Communications volume 13、記事番号: 2724 (2022) この記事を引用する 2758 アクセス数 4 引用数 1 Altmetric メトリクスの詳細 オンコプロテイン SS18-SSX は滑膜肉腫の特徴です。 しかし、

Nature Communications volume 13、記事番号: 2724 (2022) この記事を引用

2758 アクセス

4 引用

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

オンコプロテイン SS18-SSX は滑膜肉腫の特徴です。 しかし、SS18-SSX 融合タンパク質の一部である SS18 の機能は依然として不明です。 ここでは、ヒト SS18/BRG1 サブ複合体と酵母 SNF11/SNF2 サブ複合体の両方の構造を示します。 両方のサブ複合体は集合して同様の立体構造を共有するヘテロ二量体を形成し、SNF11がクロマチンリモデリング複合体におけるSS18の相同体である可能性があることを示唆している。 重要なことに、私たちの研究は、本質的に無秩序な領域であるQPGYドメインの自己会合がSS18またはSS18-SSXの液液相分離（LLPS）を引き起こし、その後相分離した凝縮物へのBRG1の補充を引き起こすことを示しています。 さらに、我々の結果は、QPGY ドメインのチロシン残基が SS18 または SS18-SSX の LLPS において決定的な役割を果たしていることを示しています。 SS18-SSX LLPS または SS18-SSX の BRG1 への結合の混乱により、SS18-SSX による NIH3T3 細胞の形質転換が損なわれます。 我々のデータは、LLPS とクロマチンリモデラーへの集合の両方が、滑膜肉腫における SS18-SSX の発癌活性に寄与していることを示しています。

滑膜肉腫 (SyS) は、すべての軟部組織腫瘍の 10 ～ 20% を占める悪性新生物であり、若年成人では予後が不良です 1。 SyS の顕著な遺伝的特徴は、反復的かつ特異的な染色体転座 t(X;18)(p11.2;q11.2) であり、この転座では、染色体 18 上の SS18 遺伝子が、染色体上の 3 つの密接に関連した遺伝子の 1 つに融合されています。 X 染色体、SSX1、SSX2、およびまれに SSX42、3、4 が結合し、インフレーム融合遺伝子 SS18-SSX が生成されます。 この顕著な転座は、実質的に 100% の滑膜肉腫に存在し、多くの場合、唯一の細胞遺伝学的異常です 1。 他の軟部組織肉腫における従来の転座とは対照的に、腫瘍融合タンパク質 SS18-SSX には DNA 結合ドメインが欠如しており、他のクロマチン修飾因子と結合することによってその活性を発揮すると考えられています 5。

ATP 依存性クロマチンリモデリング複合体 BAF は、哺乳類の SWI/SNF 複合体としても知られ、マルチサブユニットのリモデラーであり、遺伝子発現と発生プログラミングの制御に重要です。 BAF 複合体の誤制御は、神経障害やヒトの悪性腫瘍を引き起こします6。 さらに、SS18-SSX キメラの一部である SS18 は、触媒サブユニット BRG1 または BRM7、8、9、10 との相互作用を通じて CBAF 複合体に結合することにより、標準 BAF 複合体 (CBAF) の不可欠なサブユニットです。 最近得られたヒト CBAF 複合体の構造は、複合体の集合とクロマチンのリモデリングに関するいくつかの構造情報を提供しましたが、集合した CBAF 複合体の SS18 に関する構造情報は限られています 11,12。 注目すべきことに、CBAF複合体内での集合をめぐるSS18とSS18-SSX間の競合が生化学的に異常な複合体を引き起こし、それによって遺伝子発現が破壊されることはSySに特異的である13,14。

腫瘍タンパク質 SS18-SSX1 の N 末端 181 アミノ酸の欠失により、その形質転換活性が失われることが報告されています 15。 この観察は、SS18 または SSX の過剰発現だけでは腫瘍が発生しないことを示す結果と合わせて、SS18-SSX の両方のパートナーが滑膜肉腫形成において重要な役割を果たしていることが示唆されました 13,15。 さらに、SS18 または SS18-SSX は、グルタミン、プロリン、グリシン、チロシン (QPGY ドメイン) が豊富で、転写活性に重要な低複雑性配列ドメイン (LCD) を特徴としています 15,16。 特に、腫瘍融合 FUS/EWS/TAF15 (FET) タンパク質ファミリーの本質的に無秩序な LCD には、遺伝子転写を制御する液液相分離 (LLPS) として知られる物理的プロセスを介した動的タンパク質凝縮物の形成が関与していることが報告されています 17,18,19 。 まとめると、これは、SyS の発生と発生における CBAF 複合体または QPGY ドメインへの結合を介した腫瘍融合 SS18-SSX1 における SS18 の役割をテストする上で非常に重要です。 この研究では、哺乳動物のCBAF複合体に由来するヒトSS18/BRG1ヘテロ二量体とS. cerevisiae SWI/SNF複合体に由来する酵母SNF11/SNF2ヘテロ二量体の結晶構造を、それぞれ2.39Åと2.15Åの分解能で報告します。 さらに、我々の結果は、SS18またはSS18-SSX（QPGYドメイン）のLCDがチロシン残基を介した自己会合を通じてLLPSを引き起こす可能性があることを明らかにしています。 我々の研究は、SS18-SSXの相分離とSS18-SSXのクロマチンリモデリング複合体への結合が癌タンパク質SS18-SSXの形質転換活性にとって重要であることを示唆している。